ITP-Treffen 2004
Morbus Werlhof (ITP)
Definition und Häufigkeit (Epidemiologie):
Eine Thrombozytopenie ist ein Mangel an Blutplättchen, kleinen Deckel-artigen Körpern im Blut, die helfen, eine Wunde zu verschließen. Die Ursachen einer Thrombozytopenie sind vielfältig. Dafür kommen in Frage:
- Medikamente (z.B. verschiedene Antibiotika)
- Schmerzmittel (z.B. Diclofenac)
- Ein Verbrauch der Blutplättchen bei bestimmten Erkrankungen (z.B.TTP)
- Infektionen (z.B. eine HIV-Infektion)
- Erkrankungen des Knochenmarks (z.B. Blutkrebs)
- Autoimmunerkrankungen (wie der systemische Lupus erythematodes)
- - Bildungsstörungen im Knochenmark (z.B. bei bestimmtem Vitaminmangel) u.a.
Nur wenn sämtliche o.g. Ursachen ausgeschlossen sind und nicht in Frage kommen, man also keine offensichtliche Ursache gefunden hat, und trotzdem ein Mangel an Blutplättchen besteht, spricht man von der Werlhof’schen Erkrankung (sogenannte Ausschlussdiagnose). Man unterscheidet eine akute und eine chronische Verlaufsform (Verlauf >6 Monate). Die Inzidenz der chronischen Verlaufsform beträgt 2-3 pro 100.000 Erwachsene pro Jahr.
In Deutschland erkranken jährlich ca. 500-1.000 Kinder und 1.300-2.000 Erwachsene an ITP. Bei Kindern bildet sich die Thrombozytopenie auch ohne Therapie in der Regel innerhalb weniger Wochen vollständig zurück. Die chronische ITP ist eine Erkrankung des Erwachsenenalters. Die Inzidenz der chronischen Verlaufsform beträgt 2-3 pro 100.000 Erwachsene pro Jahr. Betroffen sind vor allem junge Frauen.
Geschichtliches (Historie):
Paul Gottlieb Werlhof (1699-1767), königlicher Leibarzt in Hannover, beschrieb 1735 erstmals den Morbus maculosus haemorrhagicus. Jedoch erst 1883 erkannte E. Krauss, dass die hämorrhagischen Symptome durch eine Thrombozytopenie hervorgerufen werden.
Ursache (Ätiologie):
Die genaue Ursache der chronischen Verlaufsform ist noch immer nicht bekannt. Die Werlhof-Erkrankung ist eine seltene Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem die Blutplättchen (Thrombozyten) angreift (s.u.). Dabei heften sich Antikörper an die Oberfläche dieser für die Blutgerinnung zuständigen Blutkörperchen. Diese bleiben dann im feinmaschigen Blutgefäßsystem der Milz und auch der Leber hängen und werden dort vorzeitig abgebaut. Das führt dazu, dass die Zahl der Thrombozyten im Blut dann verringert ist und es zu Störungen des Blutgerinnungssystems in Form von Blutungen kommt.
Ursache der Erkrankung ist eine fehlerhafte Aktivierung des Immunsystems, das sich dann gegen die körpereigenen Thrombozyten richtet. Die Therapie besteht in erster Linie aus der Gabe von Medikamenten, die das Immunsystem hemmen, sowie der Infusion von Immunglobulinen. In manchen Fällen bessert sich die Erkrankung erst nach einer Entfernung der Milz. In zahlreichen Fällen besteht die ITP jedoch trotz aller Maßnahmen fort.
Diagnose:
Die Diagnose der ITP beruht auf der ausführlichen Anamnese, dem körperlichen Untersuchungsbefund und dem Blutbild [Renaudier P 1998]. Es fällt auf, dass einige, aber bei weitem nicht alle Thrombozyten im Vergleich zum normalen Blutbild vergrößert sind. Erythrozyten und Leukozyten sollten bei der ITP keine Veränderungen zeigen. Da die Diagnose der ITP letztlich eine Ausschlussdiagnose ist, sollten verschiedene Untersuchungen durchgeführt werden:
- Ausschluss einer HIV-Infektion
- Bestimmung von Schilddrüsenfunktionsparametern (zum Ausschluß einer Thyreotoxikose oder Hashimoto-Thyreoiditis), ggf. eine Sonographie der Schilddrüse
- eine Abdomen-Sonographie (zum Ausschuß einer Milzvergrößerung).
Bei ca. 5% der Patienten wird im weiteren Verlauf der Thrombozytopenie eine bösartige Erkrankung gefunden. Eine begrenzte Tumorsuche mit Thorax-Röntgenbild und den entsprechend des Patientenalters angezeigten Krebsvorsorgemaßnahmen ist daher sinnvoll.
Außerdem sollte versucht werden, Thrombozytenantikörper nachzuweisen. Dies ist mit verschiedenen Methoden möglich (Plättchenimmunfluoreszenztest (PIFT), besser Monoclonal Antibody Immobilization of Platelet Antigens (MAIPA)-Test, alternativ mit synthetischen, antigenbeschichteten PartikelnThrombozyten-Glykoproteinantikörper oder die Radioimmunopräzipitation, die Western-Blot Technik oder die Durchflusszytometrie.
Selbst bei Kombination mehrerer der oben genannten Tests findet man bei 20-40% der Patienten keinen Antikörper. Trotzdem sprechen auch die meisten Patienten, bei denen keine spezifischen Antikörper nachweisbar sind, auf eine immunsuppressive Therapie an. Ein positiver Antikörpernachweis kann die Diagnose ITP bestätigen, der negative Test schließt sie nicht aus.
Eine Knochenmarkpunktion ist bei typischer Anamnese nicht notwendig. Durchgeführt werden sollte die Punktion:
- bei Therapieversagen,
- bei atypischen Befunden (z.B. Anämie, Milzvergrößerung),
- bei Patienten >60 Jahren oder
- vor Splenektomie.
Man findet leicht erhöhte Zahlen von Megakaryozyten. Viele dieser Megakaryozyten haben einen einzelnen oder nur wenig gelappten Kern, man bezeichnet sie als junge Megakaryozyten. Es gibt aber auch immer wieder völlig unauffällige Knochenmarkbefunde. In seltenen Fällen können Antikörper auch zu einer geringen Verminderung der Megakaryozyten im Knochenmark führen. Es gibt also keinen beweisenden Befund in der Knochenmarkpunktion. Auch sie dient letztlich dem Ausschluß anderer Erkrankungen.
Symptome:
Ein Teil der Patienten hat keine Symptome und die Krankheit wird zufällig während einer Vorsorgeuntersuchung oder bei einer Untersuchung vor einer geplanten Operation entdeckt. Andere Patienten müssen wegen akuten Blutungen sofort in die Klinik. Ein typisches Merkmal der ITP sind kleine rötlich-braune "flohstichartigen" Flecken, die so genannten "Petechien", die meistens zuerst an den Sprunggelenken und Unterschenkeln, seltener auch an den Unterarmen bemerkt werden. Erste Zeichen können auch "blaue Flecken" sein, die schon bei leichtem Anstoßen oder ohne vorhergehende Verletzung entstehen und sich sogar bis zu großen Blutgerinnseln ausdehnen können. Ein weiteres Indiz ist verstärktes Nasen- oder Zahnfleischbluten; bei Frauen auffällig starke Monatsblutungen. Im Extremfall können Blutungen im Magen-Darm-Trakt oder sogar lebensgefährliche Hirnblutungen auftreten. Bei einer Thrombozytopenie gleichen Schweregrades bluten Patienten mit ITP interessanterweise weniger als Patienten mit Thrombozytopenie aus anderer Ursache. Man vermutet, dass die Thrombozyten bei ITP-Patienten funktionell aktiver sind (sog. "junge Thrombozyten") und trotz ihrer geringen Zahl die Ausbildung eines gefäßabdichtenden Gerinnsels stärker unterstützen. Jedes Jahr sterben ein bis drei Prozent der Patienten.
Therapie:
Sie folgt in aller Regel diesem Algorhythmus
Bei einer akuten Thrombozytopenie empfehlen die Leitlinien der American Society of Hematology eine Therapieeinleitung:
- bei einer Thrombozytenzahl <50.000/µl mit deutlicher Blutungsneigung,
- bei einer Thrombozytenzahl <30.000/µl mit leichten Blutungen oder
- bei einer Thrombozytenzahl <20.000/µl auch ohne Blutungszeichen.
Es gibt dagegen im europäischen Rahmen keinen Konsens, ob Kinder mit akuter ITP und nur leichten Blutungszeichen überhaupt eine Therapie benötigen.
Bei einer chronischen Thrombozytopenie empfehlen die Leitlinien der American Society of Hematology eine Therapieeinleitung:
- bei einer Thrombozytenzahl <50.000/µl mit deutlicher Blutungsneigung,
- bei einer Thrombozytenzahl <30.000/µl mit leichten Blutungen oder
- bei einer Thrombozytenzahl <20.000/µl auch ohne Blutungszeichen.
Bei Patienten mit Thrombozytopenien unter 20.000/µl und Blutungszeichen sollte die Therapie stationär durchgeführt werden. Patienten mit Thrombozyten >30.000/µl und ohne signifikante Blutungsneigung sollten lediglich klinisch überwacht werden.
Diese Leitlinien sollten die Ausprägung der Blutungsneigung, die Kooperationsfähigkeit des Patienten und die Therapiemöglichkeiten des betreuenden Zentrums berücksichtigen.
Steroide:
Bei leichter Blutungsneigung wird zunächst mit Steroiden (Kortison) behandelt.
Die initiale Dosis beträgt 1-2 mg Prednison /kg/Tag, meist zunächst i.v., später p.o., bei Kindern 4-8 mg/kg/Tag.
Manche Patienten brauchen höhere Dosen (250 mg/Tag) und mehr als 2 Wochen, bis die Thrombozytenzahl ansteigt.
Bei Ansprechen kann die Dosis langsam reduziert werden (10 mg/Woche).
Zusätzlich zu den Steroiden sollten H2-Blocker verabreicht werden.
Es ist nicht das Ziel, bei jedem Patienten eine Normalisierung der Thrombozytenzahl zu erreichen. Es reicht meist völlig aus, wenn die Thrombozytenzahl mit einer geringen Steroid-Dosis über 30.000/µl gehalten wird. Bei primärer Therapieresistenz sollte hochdosiertes Prednison nicht länger als 4 Wochen fortgesetzt werden.
Leider ist die Behandlung mit Steroiden – insbesondere bei langfristiger Anwendung - sehr nebenwirkungsreich!
Immunglobuline:
Die Therapie mit Immunglobulinen bringt kurzfristige, aber nur selten dauerhafte Remissionen. In der Regel fällt nach 3-5 Wochen die Thrombozytenzahl wieder ab. Die Immunglobulintherapie ist jedoch für die Behandlung akuter Blutungsepisoden unverzichtbar.
Man gibt 1 g/kg Körpergewicht und verteilt die Dosis auf 2-4 Tage, bei Kindern reichen geringere Dosen (0,4-0,5 g/kg). Es konnte kürzlich gezeigt werden, dass die Kombination von Immunglobulinen plus Steroiden die Thrombozytenzahl noch schneller anhebt als Steroide alleine. Deshalb sollte bei akuten Blutungen, wo es auf ein schnelles Ansteigen der Thrombozytenzahl ankommt, immer kombiniert vorgegangen werden.
Rituximab:
Rituximab zerstört CD20-positive B-Lymphozyten. 1998 wurde erstmals über den erfolgreichen Einsatz dieses Antikörpers bei Patienten mit chronischer, therapierefraktärer ITP berichtet. Die Dosis liegt bei 375 mg/m2 1x pro Woche für 4 aufeinander folgende Wochen. Bei ca. 1/3 der Patienten ist eine langfristige Therapieansprache zu erwarten. Manche Patienten zeigen eine Besserung bereits nach den ersten Infusionen, bei anderen tritt der Thrombozytenanstieg erst Wochen nach Therapieende ein.
Für die therapeutische Wirkung werden die Zerstörung antikörperbildender B-Lymphozyten, aber auch eine nachhaltige Suppression und Korrektur der fehlgesteuerten Immunreaktion, angenommen. Rituximab ist in der Bundesrepublik aber für die Behandlung der ITP nicht zugelassen und die Kostenübernahme wird von den gesetzlichen Krankenkassen in der Regel leider abgelehnt.
Milzentfernung (Splenektomie):
Die Splenektomie hat zur Behandlung der therapierefraktären ITP eine weite Vorbereitung gefunden. Die Indikation wird heute jedoch zunehmend zurückhaltender gestellt. Die Leitlinien der American Society of Hematology raten nur zur Splenektomie nach folgenden Kriterien:
Bei erwachsenen Patienten mit chronischer ITP, die nach 6 Wochen Erstbehandlung unter 10.000/µl Thrombozyten bleiben oder nach 3 Monaten nicht 30.000/µl erreichen.
Bei Kindern empfehlen die amerikanischen Leitlinien 12 Monate zu warten, bevor über die Splenektomie entschieden wird.
Operiert wird nach diesen Empfehlungen auch, wenn die Patienten unter den genannten Grenzwerten liegen und keine Blutungsneigung haben.
Die Splenektomie trägt jedoch ein erhebliches Morbiditäts- (10%) und Mortalitätsrisiko (1%). Schwere septische Infektionen (OPSI-Syndrom = Overwhelming Post-Splenectomy Infection) gefährden die Patienten (1 tödliche Infektion pro 1500 Patienten/Jahr). Man muss außerdem beachten, dass viele Patienten einen therapiewürdigen Rückfall erleiden.
Thrombozytenkonzentrate:
Thrombozytenkonzentrate können bei schwerer akuter anders nicht stillbarer Blutung und nach vorbereitender Gabe von Immunglobulinen verabreicht werden, z.B. im Rahmen der Splenektomie. Bei der Behandlung des Patienten ohne oder mit nur geringer Blutungsneigung, z.B. nur mit Petechien, sind sie nicht indiziert. Durch Antikörper können die hinzugegebenen Thrombozyten zum Teil schnell eliminiert werden.
NovoSeven:
Es handelt sich dabei um den rekombinant hergestellten Gerinnungsfaktor VIIa, der bei schweren Blutungen gegeben werden kann. In der Regel lassen sich bedrohliche Blutungen mit diesem Medikament schnell und sicher stillen. Allerdings sind die Kosten dafür immens hoch, so daß sich bei fehlender Indikation auch hier die Frage nach der Kostenübernahme durch die Krankenkassen stellt.
Andere Therapieoptionen:
Über die im Folgenden angegebenen Verfahren wurde bisher nur in kleinen Studien mit geringen Fallzahlen oder in Kasuistiken berichtet:
Danazol, Vinca Alkaloide; Immunadsorption; Dapsone; Azathioprin; Cyclosporin und Mycophenolat-Mofetil; Cyclophosphamid; Antifibrinolytika (bei Blutungen), Thrombopoietin, H. pylori-Eradikation sowie einige neuere Substanzen.
Prognose:
Bei der akuten ITP im Kindesalter kommt es meist innerhalb weniger Wochen zu einer vollständigen Rückbildung. Etwa ein Drittel der Fälle gehen in eine chronische Verlaufsform über. Bei der chronischen ITP sind spontane Heilungen ohne Therapie selten (<5%). Mit Kortison-ähnlichen Medikamenten (sogenannte Steroide) allein wird in 25% der Fälle eine Heilung erreicht. Auch nach Hinzunahme weiterer Therapiemöglichkeiten einschließlich Milzentfernung erweisen sich ein Drittel der Fälle als hartnäckig.
Bei erwachsenen Patienten mit nicht heilbarer Thrombozytopenie liegt die Häufigkeit tötlicher Blutungen zwischen 1,6 und 3,9% pro Jahr. Das Risiko steigt mit dem Lebensalter (<40 Jahre: 0,4% pro Jahr, 40-60 Jahre: 1,2% pro Jahr, >60 Jahre: 13% pro Jahr.
Neben Blutungen sind Infektionen, häufig bedingt durch die therapieinduzierte Unterdrückung des Abwehrsystems, eine leider auch häufige Todesursache.
Bei der kindlichen ITP ist die Häufigkeit tödlichen Blutungen offensichtlich selten.
(Quelle: www.werlhof-institut.de)